Estratégia pré-clínica para doenças raras: do modelo ao IND

Uma estratégia pré-clínica para uma doença rara é o plano que liga a causa genética de um doente, ou de um pequeno grupo de doentes, a um candidato terapêutico com dados suficientes para se pedir à FDA autorização para o primeiro ensaio em pessoas. Na prática, assenta em quatro decisões tomadas por esta ordem: que evidência existe sobre a doença, que modelo a representa de forma fiável, que intervenções vale a pena testar e que dados de eficácia e segurança são precisos para avançar. Quando há poucos doentes e pouco tempo, cada uma destas decisões tem de ser tomada com mais rigor, não com menos.

Em resumo

• Comece pela evidência sobre a doença: a variante genética, o mecanismo provável e a história natural orientam todas as escolhas seguintes.
• Escolha o modelo pelo uso que lhe vai dar e avalie-o em três validades: aparente, de construção e preditiva.
• Teste várias modalidades em paralelo (fármacos já aprovados, oligonucleótidos antissentido e terapia génica) em vez de apostar numa só.
• Os dados não clínicos têm de sustentar a dose, a via de administração, o esquema e a monitorização de segurança do primeiro ensaio.
• Fale cedo com a FDA: os métodos alternativos aos animais, como os modelos in vitro, devem ser propostos e justificados nas primeiras reuniões.

Índice

• O que distingue uma estratégia pré-clínica numa doença rara
• Começar pela evidência: genética, mecanismo e história natural
• Escolher o modelo certo
• Testar várias modalidades em paralelo
• Eficácia e segurança antes de chegar à clínica
• Da bancada ao IND: o que a FDA espera
• Um roteiro pré-clínico em seis passos
• A nossa perspetiva: começar pelo doente, não pelo modelo disponível
• Como a RareLabs pode ajudar
• Perguntas frequentes
• Fontes

O que distingue uma estratégia pré-clínica numa doença rara

No desenvolvimento de um medicamento para uma doença comum, a fase pré-clínica costuma seguir um percurso padronizado: há modelos estabelecidos, literatura abundante e coortes grandes à espera de ensaios. Numa doença ultra-rara, quase nada disto existe. Pode haver uma única família com uma variante nunca descrita, nenhum modelo animal publicado e nenhum biomarcador validado.

Por isso, a estratégia deixa de ser uma lista de estudos obrigatórios e passa a ser uma sequência de apostas informadas. A pergunta central não é "que estudos se fazem sempre?", mas "que dados, gerados com que modelo, convencem um médico, uma comissão de ética e a FDA de que vale a pena tratar este doente com esta intervenção?".

A FDA reconhece esta realidade. O seu guia sobre considerações para o desenvolvimento de medicamentos para doenças raras, atualizado em dezembro de 2023, descreve os programas não clínicos como estudos in vitro e/ou in vivo que demonstram que um fármaco é razoavelmente seguro para a investigação clínica proposta. O "e/ou" importa: abre espaço para programas desenhados à medida da doença, em vez de um pacote fixo.

Começar pela evidência: genética, mecanismo e história natural

Antes de escolher um modelo, é preciso saber o que se quer modelar. Três peças de informação orientam as primeiras decisões.

A variante e o mecanismo provável

Uma variante que provoca perda de função pede uma estratégia diferente de uma que provoca ganho de função tóxico. Uma variante que altera o splicing pode ser corrigível com um oligonucleótido antissentido; uma deleção completa de um gene pode apontar para a substituição génica. Se o diagnóstico ainda não está fechado, o primeiro passo é consolidá-lo: o nosso guia de testes genéticos para doenças raras explica que opções existem e quando se usam.

A história natural da doença

A FDA descreve um estudo de história natural como a recolha de informação sobre a doença sem intervenção, desde o início até à resolução ou à morte, num dos seus documentos de orientação para doenças raras. Estes estudos observacionais ajudam a identificar populações de doentes, avaliações de resultados clínicos e biomarcadores para o desenho dos ensaios.

Na fase pré-clínica, a história natural diz-lhe que fenótipo o modelo deve reproduzir e que alteração seria clinicamente relevante. Se a doença afeta sobretudo neurónios motores, um ensaio de rastreio em fibroblastos mede pouco do que interessa.

Os biomarcadores

Um biomarcador que se mede tanto no modelo como no doente é a ponte mais útil entre a bancada e a clínica. Definir cedo quais vai acompanhar (uma proteína, um transcrito, uma atividade enzimática) poupa meses mais tarde. Desenvolvemos este ponto no artigo sobre estratégia de biomarcadores em doenças raras.

Escolher o modelo certo

Não existe um modelo universal. A escolha depende da pergunta que quer responder: compreender o mecanismo, rastrear candidatos, estudar a distribuição de um fármaco no organismo ou testar a segurança sistémica.

A Unidade de Modelação de Doenças do Baylor College of Medicine resume bem esta divisão de trabalho: as moscas ajudam a caracterizar variantes e os ratinhos apoiam estudos terapêuticos pré-clínicos. Os modelos humanos derivados de células do doente acrescentam algo que nenhum dos outros oferece, a variante no genoma completo da pessoa que se quer tratar. Explicamos as vantagens em modelos humanos para doenças raras.

As três validades de um modelo

Um modelo avalia-se em três tipos de validade, segundo Tadenev e Burgess (2019):

1. Validade aparente: o modelo reproduz o fenótipo da doença humana?
2. Validade de construção: partilha a base genética e o mecanismo?
3. Validade preditiva: os resultados no modelo antecipam o que acontece em pessoas?

Os mesmos autores sublinham que o uso pretendido determina o peso relativo de cada validade, e que a sobreposição das três constrói um argumento convincente, menos sujeito ao ceticismo de reguladores, médicos e doentes. Um modelo de iPSC do próprio doente tem, por definição, validade de construção elevada; o trabalho de diferenciação e de medição de fenótipos é o que reforça a validade aparente.

Para comparar modelos de forma sistemática, o enquadramento FIMD avalia epidemiologia, sintomatologia e história natural, e validação farmacológica, entre outros critérios. É uma boa grelha para justificar a escolha perante parceiros e reguladores.

Validar com linhas isogénicas corrigidas

A forma mais limpa de provar que um fenótipo se deve à variante é corrigi-la. Com CRISPR, cria-se uma linha idêntica à do doente em tudo exceto na variante. Se o fenótipo desaparece na linha corrigida, tem um modelo com causalidade demonstrada e um controlo perfeito para cada ensaio seguinte. O nosso guia prático de CRISPR na modelação de doenças raras detalha o processo.

Testar várias modalidades em paralelo

Numa doença sem tratamento, apostar numa única modalidade é arriscado. Uma estratégia pré-clínica sólida avalia em simultâneo as opções que o mecanismo permite.

• Fármacos já aprovados pela FDA: o reposicionamento parte de moléculas com perfil de segurança conhecido, o que pode encurtar o caminho até ao doente. Num modelo celular com fenótipo mensurável, é possível rastrear milhares de compostos.
• Oligonucleótidos antissentido (ASO): quando a variante afeta o splicing ou a expressão de um gene, um ASO desenhado para essa sequência pode corrigir o defeito. Veja as vantagens do rastreio de ASOs.
• Terapia génica e edição genética: para perdas de função completas ou genes com dosagem crítica. A avaliação de segurança, risco e eficácia está no nosso artigo sobre avaliação da terapia génica.

Desenhar ensaios e critérios de avaliação

Cada ensaio precisa de uma leitura que signifique algo para o doente. A FDA insiste que as avaliações de resultados clínicos sejam adequadas ao propósito, e que critérios relevantes exigem estudos de história natural informativos e a participação dos doentes. O mesmo raciocínio aplica-se ao laboratório: escolha leituras ligadas ao que a doença faz à pessoa.

Quando os dados humanos são escassos, os métodos estatísticos ajudam. Os métodos bayesianos permitem incorporar conhecimento prévio, como dados de consórcios ou registos históricos. E os modelos in silico construídos a partir de bases de dados clínicas podem simular ensaios e ajudar a escolher o tratamento a avaliar nas fases seguintes.

Eficácia e segurança antes de chegar à clínica

Os dados não clínicos não servem apenas para mostrar que algo funciona. Segundo o guia da FDA para doenças raras, informam a dose, o escalonamento, o regime, a via de administração, a monitorização de segurança e o desenho dos estudos toxicológicos principais.

Para a terapia génica, o guia da FDA sobre terapia génica humana em doenças raras (janeiro de 2020) indica que um programa pré-clínico à medida deve:

1. Identificar um intervalo de doses biologicamente ativas.
2. Recomendar a dose clínica inicial, o esquema de escalonamento e o regime.
3. Estabelecer a viabilidade e a segurança razoável da via de administração proposta.
4. Identificar toxicidades potenciais que orientem a monitorização clínica.

O mesmo guia acrescenta um ponto decisivo para famílias de crianças afetadas: num primeiro ensaio pediátrico em humanos com risco superior a um aumento mínimo sobre o risco mínimo, o programa pré-clínico deve incluir estudos que demonstrem a perspetiva de benefício direto. Se o seu filho é o potencial participante, esta é uma pergunta a colocar ao médico responsável pelo ensaio e à comissão de ética: que dados sustentam esse benefício?

Para produtos de edição genética, a FDA explicou num webinar do CBER de fevereiro de 2024 que, nos estudos iniciais, ensaios de potência que avaliam a modificação de sequência pretendida podem ser adequados, enquanto os estudos de eficácia para registo devem avaliar a modificação biológica a jusante ou a alteração da função celular. Na prática: medir a edição chega para começar, mas o objetivo é mostrar que a célula volta a funcionar.

Da bancada ao IND: o que a FDA espera

A passagem para a clínica exige um pedido de IND (Investigational New Drug) sustentado por dados de farmacologia e toxicologia. Três orientações da FDA moldam a estratégia:

• Justificação científica e de segurança: os dados de prova de conceito e de segurança devem sustentar a racionalidade e a segurança de administrar o produto à população clínica pretendida, conforme o webinar do CBER.
• Produtos substitutos: se usar um produto substituto (por exemplo, uma versão específica para ratinho), tem de o justificar e explicar como os seus dados apoiam a atividade e a segurança do produto final.
• Princípio dos 3R: a FDA apoia reduzir, refinar e substituir o uso de animais sempre que possível. As propostas de métodos alternativos, como testes in vitro ou in silico, devem ser apresentadas com justificação nas primeiras reuniões com a agência, segundo o guia de terapia génica para doenças raras.

Este último ponto é estratégico: um modelo humano bem validado não é um atalho, é um argumento que deve ser levado à FDA cedo, com dados. Para casos individuais, o nosso plano translacional N-of-1 descreve como organizar esse percurso.

Um roteiro pré-clínico em seis passos

1. Confirmar o diagnóstico e o mecanismo. Variante, tipo de efeito (perda ou ganho de função, splicing) e genes afetados.
2. Avaliar a amenabilidade. Que modalidades fazem sentido para esta variante? Esta análise evita gastar meses numa abordagem que o mecanismo exclui.
3. Construir e validar o modelo. Células do doente reprogramadas em iPSC, diferenciadas no tipo celular afetado, com linha isogénica corrigida como controlo.
4. Rastrear em paralelo. Fármacos aprovados, ASO desenhados para a variante e opções de terapia génica, com leituras ligadas ao fenótipo.
5. Confirmar e caracterizar os candidatos. Curvas de dose-resposta, reprodutibilidade e, quando necessário, estudos in vivo de distribuição e toxicologia.
6. Preparar a conversa com a FDA. Pacote de dados, justificação do modelo e proposta de primeiro ensaio, discutidos numa reunião pré-IND.

As fundações e os grupos de doentes têm aqui um papel real: ajudam a encontrar doentes, a recolher dados de história natural e a financiar etapas. Se a estratégia chegar a um ativo licenciável, o artigo sobre como negociar o licenciamento de uma terapia rara ajuda a preparar essa fase.

A nossa perspetiva: começar pelo doente, não pelo modelo disponível

Durante décadas, a estratégia pré-clínica começou pelo modelo que existia. Se havia um ratinho, usava-se o ratinho; se não havia, esperava-se anos até alguém o criar. Para uma família com uma criança com uma doença ultra-rara, essa espera não é uma opção.

Na RareLabs invertemos a ordem. Partimos das células do próprio doente e criamos um modelo vivo da doença com iPSC, validado com linhas isogénicas corrigidas por CRISPR. Esse modelo tem a variante exata, no contexto genético exato, de quem queremos ajudar. A partir dele testamos em simultâneo milhares de opções: a nossa biblioteca de cerca de 3000 fármacos já aprovados pela FDA, ASO desenhados à medida da variante e estratégias de terapia génica.

Acreditamos que a urgência e o rigor não se opõem. Trabalhar em paralelo, em vez de testar uma hipótese de cada vez, é a forma de chegar a respostas utilizáveis num prazo que faça sentido para o doente: o nosso objetivo é entregar resultados em 12 a 15 meses. E acreditamos na transparência: cada família, cada médico e cada parceiro deve saber o que foi testado, o que funcionou e o que não funcionou, para decidir os passos seguintes com informação completa.

— John

Como a RareLabs pode ajudar

Se tem uma variante identificada e nenhum tratamento aprovado, o primeiro passo útil é saber que caminhos terapêuticos são realistas. O nosso Estudo de Amenabilidade e Roteiro de Descoberta, apoiado na pontuação de alvos e mutações da nossa ferramenta de IA RINAE, responde a essa pergunta antes de se investir num programa completo.

A partir daí, podemos desenvolver e guardar em biobanco o modelo iPSC do doente, rastrear a biblioteca de fármacos aprovados, desenhar, sintetizar e validar in vitro ASO personalizados e preparar pacotes de dados para o IND. O serviço de Medicina Genética Concierge acompanha famílias e médicos ao longo de todo o percurso. Conheça os programas da RareLabs e fale connosco sobre o seu caso.

Perguntas frequentes

Quanto tempo demora uma estratégia pré-clínica para uma doença rara?

Depende do mecanismo, do modelo e das modalidades testadas. Na RareLabs, o nosso objetivo é entregar resultados em 12 a 15 meses, porque trabalhamos em paralelo. Os estudos toxicológicos para o IND podem acrescentar tempo, conforme o candidato e a via de administração.

É obrigatório usar modelos animais antes de um ensaio clínico?

A FDA apoia o princípio dos 3R e aceita propostas de métodos alternativos, como testes in vitro ou in silico, desde que justificadas. Essas propostas devem ser apresentadas nas primeiras reuniões com a agência. A necessidade de estudos in vivo é avaliada caso a caso, sobretudo para a distribuição e a segurança sistémica.

Uma família pode iniciar um programa pré-clínico sem uma empresa farmacêutica?

Sim. Famílias, médicos-cientistas e fundações contratam programas de modelação e rastreio diretamente. O ensaio clínico que se segue exige um médico patrocinador ou investigador e o diálogo com a FDA, por isso convém envolver cedo o médico que acompanha o doente.

O que é uma linha isogénica corrigida e porque importa?

É uma linha celular igual à do doente, exceto na variante, que foi corrigida com CRISPR. Permite provar que o fenótipo se deve à variante e serve de controlo em cada ensaio. Dá ao modelo uma base causal que reforça os dados perante reguladores e médicos.

Fontes

FDA: Guidance Documents for Rare Disease Drug Development FDA: Rare Diseases: Considerations for the Development of Drugs and Biological Products (2023) FDA: Human Gene Therapy for Rare Diseases, Guidance for Industry (2020) FDA CBER: Human Gene Therapy Products Incorporating Human Genome Editing, webinar (2024) FDA: Endpoint Selection and Use of Clinical Outcome Assessments (2019) Tadenev e Burgess: Model validity for preclinical studies in precision medicine (2019) PLOS ONE: A standardised framework to identify optimal animal models (2019) Baylor College of Medicine: Disease Modeling Unit Natural History and Real-World Data in Rare Diseases (2022) Bayesian modeling and simulation to inform rare disease drug development (2022) Orphanet Journal of Rare Diseases: A methodological framework for drug development in rare diseases (2014)

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