超罕见病药物再利用：用患者自己的细胞寻找已上市候选药物

一种超罕见遗传病如果在全美只有几十甚至几位患者，几乎没有药企会为它从零开发新药。药物再利用是最现实的突破口：在已经获批、安全性数据充分的药物里，找出能纠正这名患者细胞缺陷的那一种。如今最直接的做法，是用患者自己的皮肤或血液细胞建立诱导多能干细胞（iPSC）模型，再把数千种已上市药物逐一放到这些细胞上测试。本文面向患者家庭、医生-科学家和患者基金会，讲清楚这条路线怎么走、什么样的结果才算可信、拿到结果后在美国有哪些监管通道，以及哪些障碍需要提前想到。

简述

• 药物再利用利用已上市药物现有的安全性和药代动力学数据，可以跳过早期开发阶段，FDA 已在公开征集再利用候选，重点关注罕见病等未满足需求。
• 超罕见病往往缺乏能复现人类突变的动物模型，患者来源的 iPSC 细胞可以分化成神经元、肌细胞等无法活检的组织，是更贴近患者的筛选平台。
• 表型筛选不需要先弄清疾病通路，直接看哪种药物能逆转细胞层面的异常；但检测方法本身的严谨性，决定了结果能不能用于临床决策。
• 有研究在 Leigh 综合征患者 iPSC 上筛选了 5,632 种化合物，发现西地那非可纠正线粒体缺陷，随后 6 名患者出现运动功能和代谢稳定性改善。
• 拿到候选药物后，可以走超说明书用药、扩展使用或 IND 临床研究等通道；FDA 2025 年推出的罕见病证据原则（RDEP）明确接受非临床模型等确证性证据。

目录

• 为什么超罕见病最需要药物再利用
• 从一管血到候选药物：一条可执行的路线
• 什么样的筛选结果才值得带进诊室
• 一个真实的例子：Leigh 综合征与西地那非
• 有了候选药物之后：美国的监管通道
• 提前想到的几道坎
• 我们的看法
• 当你准备好开始一个项目
• 常见问题
• 资料来源

为什么超罕见病最需要药物再利用

罕见病研发的瓶颈通常不在科学，而在规模。患者人数越少，传统的新药开发越难收回成本，随机对照试验也越难招满受试者。对于“超罕见”的情况，比如某个家族特有的新发突变，全世界可能只有一两个人携带。

已上市药物在这里有三个明显优势：

1. 安全性已知。 这些药物已经在大量人群中使用过，剂量范围、常见不良反应、药物相互作用都有记录。对于病情正在进展的孩子来说，这意味着可以更快地讨论试用的风险和收益。
2. 时间更短。 不需要重新做大量毒理学和早期人体试验，从“发现候选”到“医生能开出处方”之间的距离被大幅缩短。
3. 可获得性高。 很多候选药物是仿制药，药房里就能买到，不必等待新的生产工艺。

一篇关于超罕见病药物再利用与表型筛选的综述指出，这类疾病患病率极低、遗传高度多样、病理生理认识有限，正是这些特点让“从已知药物里找答案”比“从头设计新分子”更可行。同一篇综述也强调，表型筛选不要求事先知道疾病的分子通路：先找到能逆转异常的分子，再反过来研究它为什么有效。

如果你还在犹豫自己的项目应该走再利用还是新药发现，我们在药物再利用与新药发现的选择指南里对两条路线做了更细的比较。

从一管血到候选药物：一条可执行的路线

以患者细胞为基础的药物再利用，大致分为六步。每一步都有自己的质量门槛，跳过任何一步，后面的结果都会打折扣。

1. 确认遗传诊断与可干预性

先要有明确的致病变异，或者至少有高度可疑的候选变异。接着评估这个突变“能不能被药物撬动”：它是导致蛋白功能丧失、功能获得，还是剪接异常？不同的机制决定了小分子药物、反义寡核苷酸（ASO）或基因疗法哪条路更有希望。

2. 采集样本并重编程为 iPSC

通常只需要一小块皮肤或一管血。这些细胞在实验室里被重编程为 iPSC，并建库冻存。一项为超罕见病建立 iPSC 临床试验筛选平台的研究说明了这样做的意义：标准动物模型往往无法复现人类的具体变异和表型，而 iPSC 可以分化成患者体内那些无法取样的细胞类型。想了解重编程和质控的具体步骤，可以参考我们的iPSC 患者细胞模型实操指南。

3. 建立同基因型对照

患者细胞和健康人细胞之间的差异，不全是由那个突变造成的，遗传背景本身也会带来噪音。用 CRISPR 把患者细胞中的突变“修正回来”，得到遗传背景完全相同、只差一个位点的对照细胞，才能确认观察到的异常确实来自突变。这一步的方法学细节见同基因型对照 iPSC 的说明。

4. 分化为疾病相关细胞并开发表型检测

神经系统疾病分化成神经元或神经前体细胞，心脏疾病分化成心肌细胞，肌肉疾病分化成运动神经元和肌细胞。然后要找到一个稳定、可量化、和患者临床表现相关的“读数”。以线粒体病为例，常用的筛选指标包括线粒体膜电位、钙瞬变、氧消耗率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）。高内涵成像能同时记录形态、蛋白定位和存活等多项指标，我们在罕见病高内涵成像验证路线中有详细拆解。

5. 平行筛选已上市药物库

检测方法稳定后，把数千种已获批药物逐一加到患者细胞上，寻找能把异常读数拉回正常范围的分子。在同一时间段内，也可以平行评估 ASO 和基因疗法选项，而不是一条路走不通再换下一条。这种并行思路为什么能为病情进展中的患者争取时间，见患者专属并行药物筛选。

6. 复筛、剂量反应与转化报告

初筛的“命中”只是起点。需要在多个独立批次中复现，做剂量反应曲线，确认有效浓度在人体可达到的范围内，并排除对细胞有毒性的分子。最后，把结果整理成医生能读懂、能拿去和药师及伦理委员会讨论的报告。

什么样的筛选结果才值得带进诊室

不是每一个在培养皿里“有效”的药物都值得给患者试用。我们建议家庭和医生用下面五条标准来审视任何一份筛选报告：

关于检测方法的严谨性，前面提到的 iPSC 临床试验筛选平台研究给出了一个关键提醒：细胞模型必须用疾病已被充分描述的临床特征来验证。罕见病高度异质，同一个基因的不同突变对同一种药物的反应可能完全不同，所以真正要找的是“这名患者的突变是否正好产生了药物所针对的那种缺陷”。提高重复性的具体做法，我们整理在患者细胞实验重复性的关键方法。

一个真实的例子：Leigh 综合征与西地那非

Leigh 综合征是一种严重的线粒体病，会导致精神运动倒退和代谢危象，目前没有获批疗法。2026 年 3 月发表的一项研究，在 Leigh 综合征患者来源的 iPSC 上筛选了 5,632 种化合物，发现原本用于其他适应症的西地那非能够纠正线粒体缺陷。研究团队随后在 6 名患者组成的小队列中观察到运动功能和代谢稳定性的临床改善。

这个案例值得细看，因为它几乎完整走了一遍上面的路线：患者细胞建模、以线粒体功能为读数的表型筛选、已上市药物命中、再进入小规模临床应用。相关工作也以临床研究的形式登记，ClinicalTrials.gov 上的 NCT06967831 项目使用携带线粒体 DNA 和核 DNA 突变的 Leigh 综合征 iPSC，分化为神经前体细胞来开展药物再利用研究。

同时也要看清它的边界：6 名患者的观察结果不能等同于大规模试验的结论，其他突变类型的患者是否同样获益，需要用各自的细胞重新验证。这恰恰说明了“患者专属”筛选的价值。

有了候选药物之后：美国的监管通道

筛选报告不是处方。候选药物从实验室走到患者手里，需要医生判断和合适的监管路径。下表总结了美国常见的几种情形：

两项较新的政策变化对超罕见病尤其重要。

第一，FDA 于 2025 年 9 月 3 日推出了罕见病证据原则（RDEP），适用于美国患者通常少于 1,000 人、由特定遗传缺陷导致并迅速恶化至残疾或死亡的疾病，且疗法须针对该遗传缺陷。在这一框架下，强有力的机制性生物标志物数据、非临床模型和自然史研究可以作为确证性证据，而不必依赖多项传统试验。

第二，FDA 发布了加速超罕见病个体化疗法开发的指南草案，面向在随机对照试验不可行时，希望以其他方式证明有效性和安全性的申办方。

对家庭来说，这意味着患者细胞模型产生的数据不只是“参考”，在合适的情况下可以成为监管沟通中的正式证据。扩展使用和 IND 之间如何选择，见我们的IND 与扩展使用对比指南。具体走哪条路，请和主治医生及所在医院的伦理委员会（IRB）一起决定。

提前想到的几道坎

药物再利用听起来简单，实际推进中常遇到以下问题：

• 商业激励不足。 超罕见病再利用综述指出，再利用药物通常缺乏新分子那样的专利保护，即使临床获益明确，支付方也可能不愿支持有利的定价。因此，项目往往需要患者组织和基金会共同推动，积累证据。
• 保险覆盖。 超说明书用药是否报销，取决于保险计划和证据强度。一份结构清晰、有机制解释的筛选报告，有助于医生撰写预先授权申请，但不能保证获批。
• 命中不等于疗效。 细胞层面的改善可能因为药物无法到达目标组织（例如无法穿过血脑屏障）而无法转化。剂量可达性和组织分布需要在报告中明确讨论。
• 没有命中的可能。 有些突变机制决定了现有小分子很难起作用，这时 ASO 或基因疗法可能是更合适的方向。这也是为什么我们主张在一开始就评估可干预性，并行推进多种方式。
• 公共资源的门槛。 NCATS 的罕见病和被忽视疾病治疗项目（TRND）开展过面向罕见和被忽视疾病的药物再利用筛选，但这类公共项目按潜力择优选题，单个家庭不一定能排上队。

我们的看法

我们每天面对的，是那些已经被告知“没有可用疗法”的家庭。在我们看来，超罕见病的药物再利用最常见的失败原因，并不是药物库不够大，而是检测方法和患者真实病情脱节。一个漂亮的筛选数据，如果细胞读数和孩子的症状对不上，就不能帮医生做决定。

所以我们坚持几件事。第一，模型必须来自患者本人的细胞，并配有 CRISPR 修正的同基因型对照，确保我们看到的就是那个突变造成的问题。第二，在动手筛选之前先做可干预性评估，用我们的 RINAE AI 对突变和靶点进行评分，判断小分子、ASO 还是基因疗法更值得优先投入。第三，不排队，而是并行：约 3,000 种 FDA 已批准药物的筛选、定制 ASO 的设计与体外挽救验证同步推进，因为对病情进展中的患者来说，时间本身就是代价。

我们也坦白地告诉每个家庭：筛选可能找到候选，也可能找不到；即便找到，也需要医生在充分评估后决定是否试用。我们能承诺的是透明，所有数据、阴性结果和不确定性都会如实写进报告，让医生和家庭在同样的信息基础上做判断。

— John

当你准备好开始一个项目

如果你的孩子或患者已有明确的遗传诊断、没有获批疗法，RareLabs 可以从可干预性研究与发现路线图开始，帮你判断哪条路值得走。随后的服务包括患者来源 iPSC 疾病模型构建与生物样本库存储、疾病表型检测开发、约 3,000 种 FDA 已批准药物的高通量筛选、定制 ASO 的设计合成与体外挽救验证，以及支持 IND 申报的数据包和监管准备。一个完整项目通常在 12 到 15 个月内完成，过程中你会持续收到进展报告。了解服务内容并联系我们，请访问 RareLabs 个性化疾病建模与药物筛选服务。

常见问题

药物再利用和超说明书用药是一回事吗？

不完全是。药物再利用是寻找已上市药物新用途的研究过程，超说明书用药是医生在临床上把药物用于说明书以外适应症的行为。前者产生证据，后者基于证据做治疗决定，两者常常前后衔接。

没有确诊的致病突变，还能做患者细胞筛选吗？

可以开展部分工作，但难度更大。没有明确突变时无法构建同基因型对照，也难以评估可干预性，结果的解释力会下降。通常建议先通过全外显子或全基因组测序尽量明确诊断，同时可以先把细胞建库保存。

整个过程需要多长时间？

这取决于细胞类型分化的难度和表型检测的开发周期。以我们的项目为例，从样本到完整的筛选与验证结果通常需要 12 到 15 个月。初步的可干预性评估会更早完成，帮助家庭尽早了解方向。

筛选找到的药物，医生一定会开吗？

不一定。医生会综合考虑证据强度、患者当前病情、药物的已知风险、剂量能否达到有效浓度以及保险覆盖等因素。一份包含同基因型对照、剂量反应和机制分析的报告，能让这场讨论更有依据。

筛选数据能用于向 FDA 申请吗？

在合适的条件下可以。FDA 的罕见病证据原则明确把非临床模型和机制性生物标志物列为可接受的确证性证据。要让数据满足申报要求，实验设计、质控和记录从一开始就要按规范进行。

资料来源

• FDA Advances Drug Repurposing to Address Unmet Medical Needs
• FDA Advances Rare Disease Drug Development with New Evidence Principles
• FDA Launches Framework for Accelerating Development of Individualized Therapies for Ultra-Rare Diseases
• IND Submissions for Individualized Antisense Oligonucleotide Drug Products (FDA)
• FDA Expanded Access
• Drug repurposing and phenotypic screening: innovative strategies for treating ultra-rare disorders (PMC)
• Development of iPSC-based clinical trial selection platform for patients with ultrarare diseases (PMC)
• Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy (PubMed)
• Drug Repurposing for Mitochondrial Disorders Using iPSCs Derived Neural Cells (ClinicalTrials.gov)
• Therapeutics for Rare and Neglected Diseases (TRND) Projects (NCATS)

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