Drug Repurposing Screen: Wirkung, Ablauf und Praxisnutzen

Ein Drug Repurposing Screen testet bestehende Wirkstoffe systematisch auf neue Indikationen, um Entwicklungszeit und Kosten gegenüber einer klassischen Neuentwicklung drastisch zu senken. Während eine Neuentwicklung im Schnitt rund zwölf Jahre und etwa 2,8 Milliarden US-Dollar verschlingt, überspringt Repurposing die frühen präklinischen Phasen fast komplett, weil Sicherheitsprofil und Pharmakokinetik der Substanzen bereits aus früheren Zulassungsverfahren bekannt sind.

Für Forschende zahlt sich dieser Ansatz besonders in drei Situationen aus: bei akuten Pandemielagen, in denen keine Zeit für De-novo-Entwicklung bleibt, bei seltenen Erkrankungen mit zu kleinen Patientenkohorten für klassische Studien, und bei der frühen Target-Exploration, wenn ein Wirkmechanismus noch unklar ist und ein breites Screening erste Hypothesen liefern soll.

Was ein solcher Screen konkret leistet:

• Er identifiziert Kandidaten mit bereits dokumentiertem Sicherheitsprofil beim Menschen.
• Er deckt oft unerwartete Wirkmechanismen auf, die neue biologische Zusammenhänge sichtbar machen.
• Er lässt sich parallel gegen mehrere Zelllinien oder Patientenmodelle fahren, was gerade bei heterogenen seltenen Erkrankungen wichtig ist.
• Er liefert innerhalb weniger Wochen erste Hit-Listen, während eine klassische Wirkstoffsuche Jahre benötigt.

Wichtige Erkenntnisse

Ein Drug Repurposing Screen funktioniert, weil er auf bereits am Menschen geprüfte Sicherheitsdaten aufbaut und dadurch Jahre an früher Entwicklungszeit einspart.

Inhaltsverzeichnis

• Welche Screening-Ansätze gibt es beim Drug Repurposing?
• Welche Repurposing-Bibliotheken und Datenquellen stehen zur Verfügung?
• Wie gestalten Sie ein robustes Assay-Design für den Screen?
• Wie läuft die Hit-Validierung nach dem Primärscreen ab?
• Welche Fallstudien zeigen den Nutzen von Drug Repurposing Screens?
• Wo liegen die Grenzen und Fallstricke von Repurposing-Screens?
• Wie setzt Hopeatrarelabs patientenspezifisches Screening in der Praxis um?
• Wie sich der Ansatz für die Praxis entscheidet
• Wie unterstützt Hopeatrarelabs Ihr Repurposing-Programm für seltene Erkrankungen?
• Häufige Fragen zum Drug Repurposing Screen
• Quellen

Welche Screening-Ansätze gibt es beim Drug Repurposing?

Die Wahl der Screening-Methode entscheidet darüber, ob am Ende ein biochemisch sauberer, aber biologisch irrelevanter Treffer steht oder ein Kandidat mit echtem translationalem Potenzial. Vier Ansätze dominieren die Praxis, und sie unterscheiden sich fundamental in dem, was sie eigentlich messen.

1. Biochemische Assays. Sie prüfen die Interaktion eines Wirkstoffs mit einem isolierten Zielprotein, etwa einer Kinase oder einem Rezeptor. Das ist schnell, günstig und gut automatisierbar, sagt aber wenig darüber aus, ob der Effekt in einer lebenden Zelle überhaupt eintritt.
2. Phänotypische Screens. Hier wird die gesamte Zellantwort beobachtet, zum Beispiel Viabilität, Morphologie oder eine funktionale Ausgabegröße wie Kalziumfluss. Der Vorteil: Man findet Wirkstoffe, deren Mechanismus man vorher gar nicht kannte. Der Nachteil: Die Aufklärung des Wirkmechanismus dauert danach oft länger als der Screen selbst.
3. In-silico-Ansätze. Computergestützte Docking-Verfahren und Netzwerkanalysen filtern vorab Kandidaten aus großen Datenbanken, bevor überhaupt eine Zelle im Labor angefasst wird. Das reduziert die experimentelle Last erheblich, produziert aber viele falsch-positive Vorhersagen, die im Nasslabor scheitern.
4. Organoid- und iPSC-basierte Modelle. Sie bilden Gewebearchitektur und Patientengenetik ab, was bei monogenen seltenen Erkrankungen entscheidend ist, wenn eine Standardzelllinie die zugrunde liegende Mutation gar nicht trägt.

Der Unterschied zwischen Hochdurchsatz-Screening (HTS) und High-Content-Imaging (HCI) ist dabei zentral: HTS optimiert auf Durchsatz, oft zehntausende Verbindungen pro Tag, mit einem einzigen numerischen Ausgabewert pro Well. HCI liefert dagegen bildbasierte, multiparametrische Daten, kostet aber Durchsatz und Rechenzeit. Organoide und iPSC-Modelle kommen meist erst in einer zweiten Screening-Welle zum Einsatz, weil sie deutlich aufwendiger in der Kultur sind. Sie lohnen sich vor allem dann, wenn eine etablierte Zelllinie die Krankheitsbiologie schlicht nicht abbildet, etwa bei neurodegenerativen oder metabolischen seltenen Erkrankungen mit zellautonomen Defekten.

Welche Repurposing-Bibliotheken und Datenquellen stehen zur Verfügung?

Die Auswahl der richtigen Substanzbibliothek entscheidet oft mehr über den Erfolg eines Screens als die eigentliche Assay-Technologie. Drei Bibliothekstypen prägen das Feld.

FDA-zugelassene Wirkstoffsammlungen bilden den Kern fast jedes Repurposing-Programms, weil ihre Sicherheitsdaten am Menschen bereits vorliegen. Klinische Kandidatenbibliotheken erweitern das Spektrum um Substanzen, die zumindest Phase-I- oder Phase-II-Studien durchlaufen haben, aber nie zugelassen wurden, oft aus kommerziellen statt aus Sicherheitsgründen. Tool-Compound-Sammlungen schließlich enthalten gut charakterisierte Forschungswirkstoffe ohne klinische Zulassung, die vor allem der Mechanismusaufklärung dienen.

Der Drug Repurposing Hub des Broad Institute gehört zu den am häufigsten genutzten kuratierten Sammlungen. Er verknüpft jede Substanz mit Metadaten zu Zielprotein, Wirkmechanismus und Entwicklungsstadium, was die nachgelagerte Priorisierung erheblich beschleunigt. Für regulatorische Einordnung und Zulassungsstatus liefern die präklinischen Ressourcen des NCATS eine verlässliche Ergänzung.

Bei der Auswahl der Bibliothek helfen folgende Kriterien:

• Prüfen Sie, ob die Metadaten Wirkmechanismus und Zielprotein enthalten. Ohne diese Annotation wird die Hit-Priorisierung zum Ratespiel.
• Wägen Sie Bibliotheksgröße gegen Fokussierung ab. Eine breite 10.000-Verbindungen-Bibliothek eignet sich für explorative Fragestellungen, eine fokussierte 300-Verbindungen-Sammlung für eine bestimmte Indikationsklasse liefert oft die saubereren Hits.
• Klären Sie den praktischen Zugang frühzeitig. Manche Sammlungen erfordern Materialtransfervereinbarungen, andere sind über akademische Kernanlagen direkt verfügbar.
• Achten Sie auf Aktualität der Zulassungsdaten, weil sich der regulatorische Status einer Substanz ändern kann.

Wie gestalten Sie ein robustes Assay-Design für den Screen?

Die Zelllinienwahl bestimmt maßgeblich, ob ein gefundener Hit später überhaupt reproduzierbar ist. Primäre Zellen bilden die Patientenbiologie näher ab, sind aber schwerer zu skalieren und variieren stärker zwischen Spendern. Etablierte Zelllinien liefern konsistente, reproduzierbare Daten, entfernen sich aber oft weit von der physiologischen Realität, besonders bei seltenen monogenen Erkrankungen.

Ein sauberes Kontrolldesign entscheidet über die Interpretierbarkeit jedes einzelnen Ergebnisses:

• Positivkontrollen mit bekanntem Effekt auf jeder Platte, um die Assay-Sensitivität laufend zu überwachen.
• Negativkontrollen ohne Behandlung, um Grundrauschen zu erfassen.
• Mindestens drei bis vier Konzentrationspunkte pro Substanz für erste Trends, besser sechs bis acht für belastbare Dosis-Wirkungs-Kurven.
• Technische Replikate innerhalb einer Platte und biologische Replikate über mehrere Passagen hinweg.

Statistik: Ein Z'-Faktor über 0,4 gilt in der Literatur als Mindeststandard für einen belastbaren Hochdurchsatz-Screen. In publizierten Pilot- und Reproduzierbarkeitsläufen wurden RZ'-Werte bis 0,87 erreicht, was auf eine sehr saubere Trennung zwischen Signal und Rauschen hinweist.

Der Z'-Faktor fasst Signalfenster und Streuung von Positiv- und Negativkontrolle in einer einzigen Kennzahl zusammen. Liegt er unter 0,4, ist der Assay in seiner aktuellen Form nicht robust genug, um echte Hits von statistischem Rauschen zu trennen, egal wie interessant die Biologie dahinter wirkt. RZ', eine robustere Variante auf Basis von Median und medianer absoluter Abweichung, eignet sich besser für Datensätze mit Ausreißern, wie sie bei phänotypischen Endpunkten häufig auftreten.

Profi-Tipp: Führen Sie vor dem eigentlichen Screen immer einen kleinen Pilotlauf mit 50 bis 100 Verbindungen durch. Er kostet kaum Zeit, deckt aber Plattenrand-Effekte und Pipettierprobleme auf, bevor Sie Tausende Wells verschwenden.

Wie läuft die Hit-Validierung nach dem Primärscreen ab?

Ein Primär-Hit ist noch kein Treffer, sondern erst eine Hypothese. Die Selektionskaskade beginnt mit einem Re-Test derselben Substanz aus frischem Pulver, um Artefakte durch Substanzabbau oder Pipettierfehler auszuschließen.

1. Re-Test bei gleicher Konzentration. Nur reproduzierbare Signale gehen weiter.
2. Dosis-Wirkungs-Kurven. EC50- und IC50-Werte werden über mindestens sieben Konzentrationspunkte bestimmt. Im dokumentierten FDA-Bibliothek-Screen gegen SARS-CoV-2 führte dieser Schritt von 250 initialen Hits auf 18 finale Kandidaten, mit IC50-Werten teils im niedrigen nanomolaren Bereich.
3. Orthogonale Sekundärassays. Ein unabhängiges Messverfahren, das denselben biologischen Effekt über einen anderen Auslesemechanismus bestätigt, filtert Assay-spezifische Artefakte heraus.
4. Toxizitätsprüfung. Ein Effekt, der nur durch generelle Zytotoxizität entsteht, ist kein spezifischer Hit.
5. Normalisierung und Batch-Korrektur. Platten-Median- oder Z-Score-Normalisierung gleicht Tag-zu-Tag-Schwankungen aus, bevor Ergebnisse über mehrere Läufe verglichen werden.

Statistik: In einem publizierten ReFRAME-Screen mit rund 12.000 Verbindungen sanken die Hit-Raten von anfänglich 2,24 % bei 9,6 µM auf nur noch 0,51 % bei 1,9 µM, ein deutliches Signal dafür, wie konzentrationsabhängig Hit-Definitionen ausfallen können.

Validierte Hits clustern häufig in funktionale Gruppen, etwa HSP90- oder mTOR-Inhibitoren, was laut Analysen aus Studien zu antiviralen Repurposing-Screens gezielte Folgeuntersuchungen erleichtert. Wer ein Cluster erkennt, kann gezielt verwandte Substanzen nachtesten, statt jede Einzelverbindung isoliert zu betrachten.

Welche Fallstudien zeigen den Nutzen von Drug Repurposing Screens?

Die COVID-19-Pandemie hat mehr über die Grenzen und Stärken von Repurposing-Screens gelehrt als ein Jahrzehnt vorheriger Forschung. Der ReFRAME-Screen testete rund 12.000 Verbindungen gegen SARS-CoV-2 und identifizierte 311 primäre Hits, mit deutlich unterschiedlichen Ergebnissen zwischen HeLa-ACE2- und Calu-3-Zelllinien. Diese Zelllinienabhängigkeit war keine Randnotiz, sondern das zentrale Ergebnis: Ein Hit in einer Zelllinie verschwand oft komplett in einer anderen.

Ein zweites Beispiel liefert der FDA-Bibliothek-Screen der Johns Hopkins ChemCORE-Einrichtung. Aus rund 2.500 getesteten Verbindungen bei 10 µM Testkonzentration blieben nach mehrstufiger Validierung 18 finale Kandidaten mit dokumentierter Hemmwirkung gegen den viralen Zelleintritt übrig.

Repurposing-Screens liefern oft weniger eine fertige Therapie als vielmehr ein Werkzeug zur Biologieaufklärung. Sie dienen nach Einschätzung von Fachliteratur zu Infektionskrankheiten häufig als Einstieg in die Target-Validierung, nicht als Endpunkt der Wirkstoffentwicklung.

Für seltene Erkrankungen verschiebt sich das Bild noch einmal. Standardzelllinien tragen die krankheitsverursachende Mutation oft gar nicht, wodurch ein Screen an ihnen schlicht die falsche Frage beantwortet. Patientenspezifische iPSC-Modelle lösen dieses Problem, weil sie:

• die tatsächliche genetische Veranlagung des Patienten tragen,
• gewebespezifische Phänotypen abbilden, die in einer generischen Zelllinie fehlen,
• individuelle Wirkstoffantworten sichtbar machen, die bei heterogenen seltenen Erkrankungen entscheidend sind,
• eine direkte Brücke zwischen Laborergebnis und Behandlungsempfehlung für den einzelnen Patienten schlagen.

Wo liegen die Grenzen und Fallstricke von Repurposing-Screens?

Ein in vitro gemessener Effekt ist noch lange keine klinische Wirksamkeit. Die größte praktische Hürde bei der Übertragung sind Diskrepanzen zwischen der im Labor wirksamen Konzentration und der tatsächlich am Patienten erreichbaren Exposition, bedingt durch Pharmakokinetik, Serumproteinbindung und Dosislimitierungen durch Toxizität.

Typische Fehlerquellen, die Forschende immer wieder unterschätzen:

• Ein Hit, der nur in einer einzigen Zelllinie reproduzierbar ist, spiegelt womöglich eine Eigenheit dieser Linie wider und keine generalisierbare Biologie.
• Unzureichende orthogonale Validierung lässt Assay-Artefakte als echte Treffer durchrutschen.
• Toxische Nebenprofile werden im Primärscreen oft übersehen, weil Viabilitätskontrollen fehlen oder zu spät kommen.
• Die im Screen wirksame Konzentration liegt teils weit über dem, was am Menschen sicher dosierbar ist.

Profi-Tipp: Prüfen Sie die erreichbare Plasmakonzentration eines Kandidaten aus bestehenden klinischen Daten, bevor Sie Ressourcen in aufwendige Sekundärassays stecken. Das spart oft Monate, wenn sich herausstellt, dass die wirksame Dosis klinisch nicht erreichbar ist.

Ein robuster Workflow reicht deshalb vom Primärscreen über Re-Test, Dosis-Wirkungs-Analyse und orthogonale Assays bis zur frühen PK/PD-Prüfung, mit klar definierten Abbruchkriterien auf jeder Stufe. Patientenspezifische Modelle verringern das Übertragungsrisiko zusätzlich, weil sie die Zelllinien-Abhängigkeit von vornherein umgehen.

Wie setzt Hopeatrarelabs patientenspezifisches Screening in der Praxis um?

Hopeatrarelabs baut Krankheitsmodelle direkt aus den Zellen des betroffenen Patienten auf, per iPSC-Reprogrammierung und, wo nötig, CRISPR-Korrektur zur Bestätigung der ursächlichen Mutation. Auf dieser Grundlage laufen parallele Screens gegen rund 3.000 bereits zugelassene Wirkstoffe, ergänzt durch maßgeschneiderte Antisense-Oligonukleotide und eine Bewertung möglicher Gentherapieoptionen.

Dieser Ansatz beantwortet genau die Fragen, an denen generische Screening-Programme scheitern:

• Welche zugelassene Substanz zeigt am patienteneigenen Zellmodell einen messbaren Effekt, obwohl die Erkrankung noch nie systematisch untersucht wurde?
• Wie verhält sich ein Kandidat, wenn die zugrunde liegende Mutation tatsächlich im Testsystem vorhanden ist, statt in einer Standardzelllinie zu fehlen?
• Welche Option lässt sich am schnellsten in eine ärztlich begleitete Anwendung überführen?

Für ultra-seltene und bislang undiagnostizierte Fälle ersetzt dieses Vorgehen die oft jahrelange Suche nach einer passenden Studie durch ein direkt am Patienten validiertes Ergebnis. Mehr zur methodischen Grundlage findet sich im Beitrag zu Wirkstoff-Repurposing bei seltenen Krankheiten sowie in der Erläuterung zu CRISPR-Anwendungen bei seltenen Erkrankungen.

Wie sich der Ansatz für die Praxis entscheidet

Ein Drug Repurposing Screen ist nur so gut wie sein schwächstes Kontrollelement, meist nicht die Bibliothek, sondern das Assay-Design selbst. Die verbreitete Vorstellung, ein großer Screen mit zehntausenden Verbindungen liefere automatisch bessere Ergebnisse als ein kleiner, fokussierter Ansatz, hält der Praxis nicht stand. Die ReFRAME-Daten zeigen das deutlich: Hit-Raten schwanken je nach Zelllinie und Konzentration um mehr als den Faktor vier, was die Frage nach der Assay-Robustheit wichtiger macht als die schiere Substanzzahl.

Was in der Debatte oft untergeht: Zelllinien-Standardmodelle sind für seltene monogene Erkrankungen häufig schlicht die falsche Frage, weil sie die ursächliche Mutation gar nicht tragen. Patientenspezifische iPSC-Modelle sind hier kein nettes Extra, sondern methodisch notwendig, auch wenn sie sich nicht wie ein klassisches Hochdurchsatz-Screening skalieren lassen. Forschende sollten deshalb zuerst prüfen, ob ihr Testsystem die relevante Biologie überhaupt abbildet, bevor sie in Konzentrationsoptimierung oder Bibliotheksgröße investieren. Das ist die Reihenfolge, die translationalen Erfolg tatsächlich vorhersagt.

Wie unterstützt Hopeatrarelabs Ihr Repurposing-Programm für seltene Erkrankungen?

Anders als ein generisches Hochdurchsatz-Labor, das Standardzelllinien gegen breite Bibliotheken testet, baut Hopeatrarelabs jedes Modell direkt aus den Zellen des betroffenen Patienten auf. Das löst genau das Problem, das klassische Screens bei ultra-seltenen und undiagnostizierten Erkrankungen regelmäßig ausbremst: fehlende Relevanz der Testzelllinie.

Der parallele Test von rund 3.000 zugelassenen Wirkstoffen gegen das patienteneigene Modell, ergänzt durch maßgeschneiderte Antisense-Oligonukleotide und eine Prüfung möglicher Gentherapieoptionen, liefert am Ende eine konkrete, wissenschaftlich begründete Priorisierung statt einer weiteren generischen Hit-Liste. Patienten, Familien, Ärzte und biopharmazeutische Partner erhalten so eine Grundlage, die direkt auf den individuellen Fall zugeschnitten ist. Wer die eigene Situation oder die eines Angehörigen mit einer ultra-seltenen oder bislang undiagnostizierten Erkrankung einordnen möchte, findet auf der Wissensressource von Hopeatrarelabs den passenden Einstieg, um ein individuelles Programm anzufragen.

Häufige Fragen zum Drug Repurposing Screen

Was unterscheidet einen Drug Repurposing Screen von klassischer Wirkstoffforschung? Ein Repurposing-Screen testet bereits zugelassene oder klinisch geprüfte Substanzen auf neue Indikationen, statt neue chemische Entitäten von Grund auf zu entwickeln. Sicherheitsdaten liegen bereits vor, wodurch sich frühe Entwicklungsphasen überspringen lassen.

Wie viele Verbindungen umfasst eine typische Repurposing-Bibliothek? Das reicht von fokussierten Sammlungen mit wenigen hundert Substanzen bis zu breiten Bibliotheken mit über 10.000 Verbindungen, wie im ReFRAME-Screen mit rund 12.000 getesteten Wirkstoffen.

Warum sind iPSC-Modelle bei seltenen Erkrankungen oft notwendig? Standardzelllinien tragen die ursächliche Mutation häufig nicht, wodurch ein Screen die falsche Biologie testet. Patientenspezifische iPSC-Modelle bilden die tatsächliche genetische Veranlagung ab und erhöhen so die Relevanz der Ergebnisse für den individuellen Fall.

Welche Rolle spielt der Z'-Faktor bei der Bewertung eines Screens? Der Z'-Faktor misst, wie klar sich Signal und Rauschen in einem Assay trennen lassen. Werte über 0,4 gelten als Mindeststandard für einen robusten Hochdurchsatz-Screen; darunter sind Ergebnisse kaum verlässlich interpretierbar.

Warum scheitern manche vielversprechenden Hits in der klinischen Anwendung? Meist liegt es an Pharmakokinetik: Die im Labor wirksame Konzentration lässt sich am Patienten oft nicht sicher erreichen, weil Serumproteinbindung, Metabolismus oder Toxizitätsgrenzen die maximale Dosis begrenzen.

Dieser Artikel enthält allgemeine Informationen und ersetzt nicht die Beratung durch einen qualifizierten Arzt. Wenden Sie sich an eine qualifizierte medizinische Fachperson zu Ihrer persönlichen Lage, bevor Sie auf Grundlage dieses Inhalts handeln.

Quellen

• Drug repurposing screens identify chemical entities for the development of COVID-19 interventions | Nature Communications
• Reference on drug development costs and timelines (PMC)

Empfehlung

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